El enigma de la niña que se transforma en hueso mientras su gemela idéntica permanece sana

Un óvulo de Loló Suárez y un espermatozoide de Eduardo Agraso se fusionaron un día de 2010 y formaron una única célula con un mismo ADN, de la que acabaron naciendo dos hermanas gemelas idénticas: Cayetana y Celia. Ambas tienen hoy 12 años, disfrutan nadando en la playa de su pueblo —Portosín (A Coruña)— y comparten una misma mutación genética, pero Celia prácticamente no tiene ningún síntoma, mientras que los músculos de Cayetana se están transformando rápidamente en hueso. La propia niña pidió hace año y medio que le amputasen las dos piernas, ya convertidas en piedra, para facilitarle la vida. El pediatra Federico Martinón Torres codirige el equipo médico que trabaja contra reloj para entender por qué la enfermedad se ceba con una hermana y respeta a su gemela. En Celia podría esconderse el secreto para curar la patología, o al menos una pista. “Parecía un experimento perfecto: dos personas idénticas, una enferma y la otra sana, pero no está siendo tan obvio”, lamenta Martinón.

Las niñas tienen heteroplasia ósea progresiva, una enfermedad ultrarrara que afecta a apenas un centenar de personas en el mundo, según los cálculos del médico estadounidense Fred Kaplan, que descubrió el trastorno hace tres décadas. “Es el caso más grave que conozco”, explica el investigador por videoconferencia. En Cayetana, la enfermedad es explosiva. Si sus padres le detectan una diminuta callosidad bajo la piel un viernes, el domingo puede haberse transformado en una placa ósea considerable. No existe ningún tratamiento preventivo ni curativo, más allá de someterse una y otra vez a operaciones quirúrgicas para extraer el nuevo hueso.

Martinón no esconde su preocupación. “Vamos siempre por detrás de la enfermedad”, reconoce el médico, jefe de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. “Hemos intentado muchísimas cosas, todas las que eran lógicas. Y hasta la fecha hemos fallado. Esa es la realidad”, señala. “Tienes una paciente ingresada, pero no tienes nada que ofrecerle. No solo nosotros: nadie en el mundo”.

Los hermanos gemelos tienen un vínculo tan especial que en ellos se suele confundir el yo y el nosotros. Cayetana y Celia crecieron felices en el pueblo marinero de Portosín, pero sin entender por qué la enfermedad las hacía cada vez más diferentes, siendo idénticas. El ADN es el libro de instrucciones presente en cada célula. Está escrito con unos 3.000 millones de letras, que son simplemente las iniciales de compuestos químicos con diferentes cantidades de carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno. La mutación de las hermanas implica la pérdida de solo cuatro letras: G, A, C y T, las iniciales de guanina (C₅H₅N₅O), adenina (C₅H₅N₅), citosina (C₄H₅N₃O) y timina (C₅H₆N₂O₂). Esas cuatro letras desaparecidas provocan la inactivación del gen GNAS, encargado de impedir la formación de hueso en el lugar equivocado.

Las placas óseas brotan a veces como agujas, explica la madre de las niñas. “Caye me ha dicho que no sabe lo que es vivir un día sin dolor”, prosigue Loló Suárez. Desesperados ante la falta de investigación sobre la enfermedad, los dos progenitores decidieron en 2016 montar una organización para corregir la situación, la Asociación Gallega de Heteroplasia Ósea Progresiva. Ya han logrado recaudar más de 200.000 euros, dedicados en su mayor parte a financiar al equipo científico, pero el reloj sigue avanzando. Cayetana, inteligente y alegre, se toma con humor negro la amputación de sus piernas. El otro día, su madre dijo en casa: “¡Aquí huele a pies!”. Y la niña respondió entre risas: “¡No serán los míos, mamá!”.

El genetista Antonio Salas, codirector del grupo de investigación, explica su principal hipótesis. Los padres no tienen la mutación, así que debió aparecer tras la fecundación del óvulo, antes de que el embrión se dividiera en dos para dar lugar a las dos hermanas idénticas. Si el ADN es una secuencia de letras, los cambios epigenéticos son compuestos químicos que actúan como tildes, con capacidad para modificar el mensaje. Durante la formación de los óvulos y los espermatozoides, estas tildes se añaden al ADN y pueden hacer que un gen se active o no en función de si se ha heredado del padre o de la madre. Este complejo fenómeno, denominado impronta, dicta el funcionamiento del gen GNAS, “uno de los más complejos del genoma humano”, según subraya Salas.

Los investigadores creen que las dos hermanas comparten la misma mutación, pero Cayetana tiene además una impronta que provoca que el gen GNAS se active o inactive en determinadas partes de su cuerpo. Es lo que los científicos llaman mosaicismo: la niña tendría dos tipos de células, cada una con una composición epigenética diferente. “Todo esto es especulativo. Lamentablemente, nos faltan evidencias. Podríamos estar completamente errados”, admite Salas, catedrático en la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela.

La bioquímica mexicana María José Currás presentó en enero su tesis doctoral, sobre Cayetana y Celia. El documento —que comienza con una cita humilde de la erudita del siglo XVII Sor Juana Inés de la Cruz: “Estudiar para ignorar menos”— detalla todos los esfuerzos del grupo de Santiago de Compostela. Los investigadores han analizado las letras del ADN de las niñas, las tildes de su epigenoma, las proteínas producidas con esas recetas genéticas y hasta las moléculas intermediarias. La diferencia entre Cayetana y Celia todavía no ha aparecido. “La heteroplasia ósea progresiva, a nivel celular, se comporta como un cáncer. Aquí la proliferación es de células que producen huesos, cuando no deberían”, explica Currás.

El médico Fred Kaplan descubrió la enfermedad en 1994, tras estudiar a 125 pacientes con fibrodisplasia osificante progresiva o síndrome de la persona de piedra, otra patología inusual en la que el músculo se transforma en hueso. Kaplan, de la Universidad de Pensilvania, se percató de que algunos afectados no presentaban los síntomas habituales, como una característica malformación congénita de los dedos gordos de los pies, y describió una nueva enfermedad, con sus propias particularidades. El médico estadounidense lanza su propia hipótesis: “Creo que las dos gemelas comparten una misma mutación, pero la hermana más afectada probablemente tuvo una segunda mutación muy pronto en el desarrollo del embrión, en el propio gen GNAS o en otro que interactúe con él”.

El químico David Liu, de la Universidad de Harvard, es un referente internacional en el estudio de las enfermedades raras de origen genético. Consultado por este periódico, Liu también plantea la existencia de “otro factor perturbador” en Cayetana, ya sea una segunda mutación espontánea o una diferencia en la regulación del gen. “Esos factores moduladores pueden ser muy difíciles de encontrar. Es improbable que los médicos hayan podido identificar y descartar todas las posibles variaciones genéticas y epigenéticas entre las gemelas”, opina.

Antonio Salas sospecha que la solución al enigma está en la epigenética, pero no excluye la hipótesis de la segunda mutación. “Es una posibilidad, pero no es mi apuesta favorita. Es como si te tocara dos veces la lotería”, recalca. Su colega Sara Pischedda, bióloga italiana, explica que el equipo ya ha buscado estas diferencias epigenéticas en la sangre de Cayetana y Celia. “El resultado fue que las niñas son iguales”, expone. El siguiente paso es buscar diferencias en otros tejidos, como la piel calcificada, los músculos y los huesos de Cayetana. “Hay un mundo y, probablemente, estamos solo al principio”, advierte Pischedda.

Loló Suárez y Eduardo Agraso mantienen la esperanza, pero no se autoengañan. Las amputaciones no han detenido la enfermedad de su hija. Los músculos de su cuerpo siguen transformándose en hueso. “Somos realistas respecto a que se pueda conseguir algo que llegue a tiempo para Cayetana, pero nos daremos con un canto en los dientes si todo este dinero y este esfuerzo que hemos hecho sirven para cualquier otro niño”, afirma Suárez. “Yo sería igualmente la madre más feliz del mundo, aunque no llegase para mi niña”.

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